Roma

Politano merupakan produk daripada kelab akademi Roma, di mana beliau telah merangkul Liga "Allievi" B17, Campionato Nazionale Primavera pada tahun 2011 dan Coppa Italia Primavera pada tahun 2012. Beliau merupakan penjaring gol keenam terbanyak bagi skuad akademi ketika musim 2011–12 (7 gol) di belakang Junior Tallo, Nicolás López, Gianluca Leonardi, Federico Viviani dan Giammario Piscitella. Pada Julai 2012, Politano telah dipinjamkan ke kelab Perugia. Beliau telah melakukan penampilan sulungnya dalam aksi Coppa Italia. Politano telah menjadi tonggak utama pasukan ketika kempen bagi musim 2012-13 dengan menjaringkan tiga gol di dalam lima penampilan awalnya pada bulan September.

Pescara

Pada 30 Jun 2013, Pescara telah menandatangani Politano (€500,000) dan Piscitella (€1.5 juta) sebagai sebahagian daripada rundingan yang untuk membawa pulang Gianluca Caprari ke Roma (€2 juta). Namun, Caprari kembali semula ke Pescara (€1.5 juta) pada Januari 2014.

Pada 27 Jun 2015, Roma mendapatkan semula Politano dengan bayaran €601,000 apabila Caprari telah kembali ke Pescara dengan nilai €125,000.

Sassuolo

Pada 2 Julai 2015, kelab Serie A iaitu Sassuolo telah mengikat Politano secara pinjaman bersama pilihan untuk membeli secara tetap. Pada Jun 2016, Sassuolo meneruskan perancangannya untuk membawa masuk Politano secara tetap.

Inter Milan

Pada 30 Jun 2018, Politano melakukan perpindahan ke Inter Milan secara pinjaman selama satu musim dari Sassuolo bersama pilihan untuk membelinya secara tetap pada Jun 2019.[3]

Beliau melakukan penampilan sulungnya untuk Inter pada 19 Ogos semasa perlawanan pembukaan Serie A bagi kempen 2018-19 ketika menentang kelab induknya, Sassuolo yang berkesudahan Inter tewas 1–0.[4] Pada 15 September, Politano telah melakukan dalam perlawanan ke-100nya di Serie A dalam aksi menentang Parma yang berkesudahan Inter kalah mengejut 1-0 di laman sendiri. [5] Dua minggu seterusnya, beliau melakukan penampilan sulungnya dalam kejohanan Liga Juara-Juara Eropah ketika menentang Tottenham Hotspur di San Siro dalam aksi pertama peringkat kumpulan.[6]

Pada 29 September, beliau membuka akaun jaringan golnya untuk Inter ketika menghasilkan gol dalam perlawanan Serie A menentang Cagliari dari jarak yang jauh.[7] Semasa kempen 2018–19, Politano merupakan pemain kedua paling banyak beraksi setelah Samir Handanović dengan tampil dalam 48 perlawanan di seluruh kejohanan.

Pada 19 Jun 2019, Inter telah menetapkan bahawa pihak kelab telah membeli Politano secara tetap dari Sassuolo.[8]